曾經(jīng)令人驚訝的是，基因上的化學標記可以影響它們的表達而不改變DNA序列的想法是教科書的內(nèi)容。表觀遺傳學現(xiàn)象已經(jīng)出現(xiàn)在信使RNA(mRNA)中，這種分子將遺傳信息從DNA傳遞到細胞的蛋白質(zhì)制造工廠。在上個月的一次會議上，研究人員討論了RNA表觀遺傳學對基因表達和疾病至關重要的證據(jù)，他們描述了一種與白血病相關的新化學修飾。
研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳標記裝飾了柵欄上的圣誕燈等mRNA。美國馬里蘭州貝塞斯達國家癌癥研究所(NCI)的RNA生物學家佩德羅巴蒂斯塔在會議上說，該細胞使用這些標記“確定應該在何時，何時以及產(chǎn)生多少[相關]蛋白質(zhì)”。更重要的是，紐約市Memorial Sloan Kettering癌癥中心的邁克爾·卡拉斯說，mRNA修飾“可以影響細胞的活力，無論細胞分裂，癌癥，神經(jīng)系統(tǒng)疾病。”它們?yōu)樗幬镩_發(fā)者提供了有希望的線索。而且，他補充道，“這些東西可能很重要，有些人甚至都不看。”
在20世紀70年代報道了修飾的mRNAs，但是到2008年它們基本上被遺忘了。然后，芝加哥大學的川鶴，康奈爾大學的Samie Jaffrey和以色列特拉維夫大學的Gideon Rechavi重新煥然一新。他們的研究小組專注于一種名為m6A的mRNA修飾：甲基 - 一種簡單的化學單元 - 與一些RNA分子的腺嘌呤堿基相連。他的研究小組表明，一種眾所周知的酶可以消除這種mRNA的修飾，這表明m6A具有重要的生物學作用，而Jaffrey和Rechavi的研究小組開發(fā)的測繪工具顯示它很普遍。在研究之前，研究人員知道m(xù)RNA表觀遺傳標記存在，但“他們只是不知道如何真正尋找它們，”NCI研究員Shalini Oberdoerffer說。
mRNA的至少半打修改，米6A是最好的研究。當被稱為讀取物的蛋白質(zhì)附著在其上時，它們指導著標記mRNA的命運 - 這可能會發(fā)生顯著變化。
例如，m6A促進胚胎干細胞正常分化成不同細胞類型所需的基因表達。但在血液干細胞中，m6A限制了分化。在走歪-m的血液干細胞的白血病的疾病6阿通過保持細胞在干細胞樣狀態(tài)維持的疾病。在2017年，三組，包括卡拉思的，獨立地表明消除放置米酶6甲mRNA上殺死急性髓細胞白血病的腫瘤細胞。至少有三家生物技術公司正在開發(fā)用于阻斷這些酶的實驗藥物。
在會議上，英國劍橋大學的Tony Kouzarides報道了一種新的mRNA修飾和一種驅動白血病的相關酶。他說，“我懷疑會有很多很多與白血病相關的聯(lián)系”。
事實證明，M6A在大腦中也是至關重要的。通過其讀者，它控制小鼠發(fā)育過程中新神經(jīng)元形成的精確時間，并使神經(jīng)元損傷后軸突再生。修改也增強了記憶力。當他的團隊在小鼠中敲除了一個m6A讀者的基因時，其他正常的動物都有記憶缺陷。注射攜帶正常閱讀基因的病毒可以逆轉這種效應。他們?nèi)ツ暝凇白匀弧彪s志上報道說，當研究人員化學刺激神經(jīng)元模仿新記憶的增加時，他們看到了一系列依賴于m6A的蛋白質(zhì)合成。
幾年前，Oberdoerffer預感到細胞可能會在mRNA上使用另一種簡單的化學單元 - 乙酰基。她的團隊去年在Cell報道了許多mRNA胞嘧啶堿基被乙酰化。這種變化通過穩(wěn)定分子來促進翻譯，也許還可以通過幫助mRNA與正確的轉移RNA(tRNA)相匹配，這些小RNA分子可以讀取mRNA并為不斷增長的蛋白質(zhì)鏈添加氨基酸。當mRNA和tRNA相互補充時，它們結合，觸發(fā)氨基酸的添加。但系統(tǒng)并不精確 - 有更多可能的mRNA序列比tRNA更多，因此tRNA必須以某種方式找到(并結合)一些不匹配的mRNA。
Oberdoerffer的團隊發(fā)現(xiàn)了一個神秘的線索：乙酰化的mRNA堿基通常位于tRNA必須識別mRNA的地方，盡管不匹配。研究人員發(fā)現(xiàn)，RNA修飾的存在極大地促進了基因翻譯。Oberdoerffer認為修飾不是正確mRNA-tRNA識別所必需的，但它可能會加強結合。“我認為我們將了解到我們所知道的遺傳密碼不是一個靜態(tài)的實體，”她說與其他剛剛起步的研究領域一樣，RNA表觀遺傳學(也稱為表型轉換組學)也有其懷疑論者。2016年，一組在“自然”雜志上報道，它發(fā)現(xiàn)了一種新的修飾，m1A，超過7000個位點，跨越細胞的mRNA互補。但是一年后在同一期刊中，另一組聲稱最多存在15個mRNA m1A位點。“因此，分子生物學界的每個人對這些[mRNA]修飾的有效性都有點懷疑，”Jaffrey說。
